Konu Tarihi: 22.09.2010- 21:40

  

---

KEMIK ILIĞI,ANTIKORLARIN YAPISI,Lenfoid organlar
İmmun sistemde görevli organlar
 Lenfoid organlar
 Primer lenfoid organlar
 Fötal hayatta karaciğer,
 D. sonra kemik   iliği ve timus
 Kuşlarda; B.fabricius kesesi
 Sekonder lenfoid organlar
 Lenf düğümleri, dalak, MALT
KEMIK ILIĞI
Fötal hayatın 4. ayından itibaren hem lenfoid hem de miyeloid tüm kan hücrelerinin yapım yeridir.
Immun sistemi oluşturan hücreler, kemik iliğinin çok potensli kök hücre (Pluripotential Stem Cell) denen ve farklı yönde gelişme yeteneği gösteren hücrelerinden olgunlaşır.
KEMIK ILIĞI-2
 Primer lenfoid organ:
 Stem hücrelerinden bazılarının B lenfositlerine dönüşümünü sağlar.
 Sekonder lenfoid organ:
 Birçok olgun T hücresi ve plazma hücresi de içerir.
Miyeloit hücre serisi
 Trombositler
 Eritrositler,
 PNL
 Monositler,
 Makrofajlar
 Dentritik hücreler
Lenfoit hücre serisi;
 Olgun T lenfositleri
 Th,
 Ts,
 Tc,
 NK hücreler
 B lenfositleri

Timus-1
 Hücresel immun cevapta etkin
 İki loblu bir organ
 Herbir lob bağ doku septumları ile lobullere ayrılmıştır.
 Korteks ve medulla bölgelerinden oluşur.


Timus-T hücre olgunlaşması
 Timusa gelen kemik iliği stem hücreleri korteksten medullaya geçiş sırasında, olgun T lenfositler şeklinde farklılaşırlar.
 T hücre olgunlaşması esas olarak fetal evrede ve doğumdan kısabir süre sonra oluşmaktadır.
 Timositler korteks kısmında yoğun, medulla'da seyrektir.
 Timositlerin %90-95’i timusta ölmekte, olgunlaşan lenfositlerin ancak %5-10 kadarı canlı kalarak dolaşıma katılabilmektedir.

Timus- T hücre olgunlaşması -2
Başlıca timik hormon ve faktörler;
 Timosin,
 Timopoietin,
 Timik hormonal faktör,
 Timostimulin,
 Faktör timik serik
 Timus replazman faktör

Timusun görevleri
 Stem hücrelerinden T lenfositlerini meydana getirerek hücresel bağışıklık oluşumunu sağlar.
 Makrofajları sayesinde patojen ve saprofit mikroorganizmaları fagosite eder,
 Lenfoid organlarda hücrelerin olgunlaşmasını sağlayan timik hormonlar sentez eder.

Lenf düğümleri
 Bağ dokusundan yapılmış bir kapsülle çevrili
 Trabeküllerle lobüllere ayırılır.
 Kapsülün altında subkapsüller bölge
 Sonra korteks kısmı gelir.
 Kortekste primer lenfoid folliküller bulunur.
 Antijenik uyarımdan sonra bu folliküller icerisinde germinal merkezler veya sekonder folliküller gelişir. Burada ağırlıklı olarak B lenfositler bulunur

 Korteksin altında yanı en iç kısmında medulla yer almaktadır.

Lenf düğümleri-2
 Lenf düğümlerinin korteksinde
B lenfositleri,

 Parakorteksinde T lenfositleri   ve Makrofajlar

 Medulla bölgesinde ise plazma hücreleri bulunmaktadır.

Lenf düğümleri-3
 Sıvısal bağışık yanıtta
 Korteks: B hücreler +Bellek B hücreler
 Medulla:Plazmositler
 Hücresel bağışık yanıtta
 Parakortikal bölge aktiftir.

Mukozolara bağlı lenfoid doku
 A-Kapsülsüz durumda yaygın lenfoid doku
Trakea, ince barsaklar ve vajina mukozalarının altındaki kapsülsüz lenfoit doku
 B-Nodüler ve folliküler biçiminde olabilir.
 Peyer plakları, tonsillalar

 Salgısal IgA antikorlarını salgılama özelliğine sahiptir.
Dalak
 Sekonder lenfoit organların en büyüyü.
 Bağ dokusundan yapılmış bir kapsül ile çevrilmiştir.
 Trabeküllerle loblara ayrılmıştır.
 Kırmızı Pulpa:   Bol miktarda sinüsler, eritrositler, makrofajlar bazı lenfositler ve az miktarda diğer hücreler
 Ak Pulpa: Lenfoid hücreler
Dalak-ak pulpa
 Lenfoid doku esas olarak arteria centralis uçlarının çevresinde bulunmaktadır.
 T hücreleri a.c.
 Periferik çevresinde,
 B hücreleri a.c.
 Germinal bölgede
Dalak-4
 Dalaktaki hücrelerin yaklaşık %50’si B lenfositleri, %30-40’I T lenfositleridir.
 Antijenik uyaımdan sonra germinal merkez fazla miktarda B lenfositi ve plazma hücresi ile dolar.  
 Beyaz pulpayı çevreleyen marginal zon ise APC, diğer makrofajlar ve bazı B hücrelerini bulundurur

Dalağın görevleri
 Yaşlanan eritrositleri yok etmek.
 Fötal hayatta eritrositlerin, postnatal hayatta granülositlerin yapımı ile ilgilenmek.
 B lenfositleri aracılığı ile antikor oluşumuna katkıda bulunmak
 Makrofajları aracılığı ile   fagositoz yapmak
 Alyuvarları depo etmek.  

Monosit ve makrofajlar
 Güçlü fagositoz yapma yeteneğindedir.
 Yüzeyinde
 IgG'nın IgG1 ve IgG3 alt birimlerinin Fc kısmına
 Komplemanın C3b, C5a komponentine
 İnterferon, IL-2, migrasyon inhibisyon faktörü (MIF) gibi lenfokinlere karşı da reseptör içermektedir.

Makrofajların iki önemli fonksiyonu bulunmaktadır
 Fagositoz ve pinositoz

 Lenfositlere antijen sunma
 MHC-class I----CD8
 MHC-class II---CD4
Monositlerin fonksiyonu-2
 Merkezi fonksiyon
 Doğal dirençteki rolü fagositoz
 Edinsel immun cevabın indüksiyonunda anahtar rolu görmektedir.
 Edinsel immun yanıtta efektör fonksiyon görmekte

Lenfositler:
 Immun cevabın oluşumunda ve düzenlenmesinde görev alan en önemli hücrelerdir.
 Lenfositlerin orijini stem hücreleridir
 Stem hücreler farklılaşarak T ve B lenfositlerini   oluştururlar
 T lenfositler—timus
 B-lenfositler—Kemik iliği
T lenfositlerinde bulunan   önemli moleküller-1
 TcR+: Antijen için özgül reseptörler
 CD2+: T hücresine sipesifik adezyon molekülü, rozet formasyonu
 CD3+ ve    :Sinyal trasfer ünitesi
 CD4+ veya CD8+
 a) APC yüzeyindeki MHC moleküllerine bağlanma
 b) Sinyal transfer

Önemli moleküller -2
 Kostimülatörler
 CD28-B7 etkileşimi, IL-2 üretimi artmakta
 Bağişık yanıt aktivasyonu
 CTLA-4-B7 etkileşimi, IL-2 üretimi durmakta
 Bağışık yanıt inhibisyonu
Önemli moleküller -3
 Adezyon moleküller
 T hücrelerinin diğer hücrelere bağlanmasını artırmaktadır.
 CD2
 T lenfositlerine özel bir adezyon molekülüdür.
 Bunun bağlantı kurduğu ligant-leukocyte function associated antigen–3=LFA-3 (CD58)

LFA-1 (CD11aCD18)
Bağlantı kuırduğu ligant- intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1 veya CD45)
Önemli moleküller -4
 CD40 ligant (CD40L veya gp39)
 Predominant olarak aktive olmuş T hücrelerinin yüzeyinde bulunmaktadır.
 T hücre CD40-- B hücre CD40 arasındaki etkileşim,
 B hücrelerinin   IgM tipi antkor üretiminden diğer antikorları üretmek için gerekli olan dönüşümde görev alır
T lenfosit alt grupları:
 T helper (Th): B lenfositleri, Tc ve Ts aktive
 Th1: IL-2, IFN ve TNF gibi sitokinler oluşturarak hücresel bağışıklığa yardımcı olmakta
 Th2: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6 ve IL-10 gibi sitokinler oluşturarak hümöral yanıta yardımcı olmakta
T lenfosit alt grupları-2
 T supresör (Ts)
 B ve T hücrelerine baskılayıcı etki
 Hem CD4 hem de CD8 T hücrelerinin immun yanıtı baskılayıcı etkileri vardır.
 İki tipi vardır:
 Ts-1 : Antijenle bağlanan baskılayıcı faktörler sentezler
 Ts-2: Th aktivitelerini bloke eder


T lenfosit alt grupları-3
 T sitotoksik (Tc)
 Çoğu CD8 (T8) yüzey antijenini taşır
 MHC-class 1 antijenleri taşıyan hücrelerle   ilişki kurar
 Hedef hücreleri öldürür.
 Etki ettiği hücreler;
 Tümör hücreleri,
 Virus taşıyan hücreler
 Transplant   hücreler
B Lenfositleri

 B lenfositlerinin farklılaşması
 Karaciğer
 Kemik iliğinde olmaktadır.
 Bazı ileri farklılaşmalar:   dalak, lenf nodu ve tonsiller gibi lenfoit organlarda
 Stem hücreden olgun B hücresi oluşması antijenden bağımsız
 B lenfositlerinden plazmosit ve bellek hücrelerin oluşması antijene bağımlı
B-hücrelerinin yüzeyindeki önemli moleküller
 Immunoglobulinler: (BcR)
 Çoğunlukla IgM ve IgD
 Az bir kısmında IgG, IgA ve IgE
CD19, CD20, CD21 : BcR ile ilişkili ilave sinyal transfer molekülleri.
 CD32 : IgG’nin Fc kısmına özgü reseptör (FcRII)
 MHC class II : B lenfositlerce işlenmiş peptitlerin CD4+ T hücrelerine sunulmasında etkili.
B-hücrelerinin yüzeyindeki önemli moleküller-2
 CD40 : T hücrelerinde bulunan CD40L ile etkileşime girerek B lenfositlerinde farklı sınıf antikorların   üretimini sağlar

 B7 :   Kostimülatör molekül. T hücrelerinde bulunan CD28 ve CTLA-4 ile etkileşime girer.

Olgunlaşmış B lenfositlerin uyarılması
 Plazma hücreleri  

 Bellek B lenfositleri
Nötrofil lökositler
 Asıl görevleri organizmaya giren mikroorganizmaları fagosite etmek, öldürmek ve ortadan kaldırmaktır.

 Yüzeyinde komplemanın C3 kompenenti ile IgG nin Fc fragmanına uygun reseptörler bulunmaktadır.
 Opsonik etki

Eozinofil lökositler
 Allerjik olmayan sağlıklı kişilerde periferik kan lökositlerinin % 2-5'ini oluşturur
 Kanda IgE antikorlarının fazla olduğu allejik hastalıklarda sayısı artar.
 Paraziter infeksiyonlara karşı bağışıklıkta etkilidirler
Bazofil lökositler ve mast hücreleri
 Allerjik olaylarda rol almaktadırlar.

 Yüzeyinde IgE'nin Fc kısmına karşı reseptör bulunmaktadır.

Natürel Killer Hücreler
 Büyük granüllü lenfositlerdir.
 Tümör hücrelerini, virusla infekte konak hücrelerini ve diğer   yabancı hücreleri öldürme yeteneğindedir.
 Interferon varlığında aktive olmaktadırlar
 Bunların yüzeyinde C3b kompenenti ve IgG'nin Fc kısmına karşı reseptörler vardır.
 NK hücreleri-ADCC (antibody-dependend cell-mediated cytotoxicity, ADCC)
Trombositler:
 Bu hücreler kemik iliğinde büyük megakaryositlerden kok alırlar.
 IgG ve IgE için reseptörlere ve MHC-sınıf 1 antijenlerine sahiptirler.
 Seratonin gibi bazı maddeleri salgılar

ANTIKORLARIN YAPISI

Antikorlar


 Immunoglobulinler (Ig)

 Antiserum
Ig’lerin bulunduğu yerler
 Plazma
 Daha az oranda
 Dokularda,
 Hücreler arası sıvılarda yer alırlar.

Antikor tipleri
 Antikorları, Plazmositler oluşturur
 Immunoglobulin tipleri:
 IgG, IgM, IgA, IgD ve IgE.

Immunoglobulinlerin yapısı
 Antikorlar serum proteinlerinin çoğunlukla gama globulin fraksiyonu içinde bulunmaktadır.
 Bir antikor molekülü 4 polipeptitden oluşur
 2 kısa=hafif (Light chains),
 2 uzun=ağır (Heavy chains)
 Uzun ve kısa zincirler birbirine disülfit bağları ile bağlanmıştır.

Antikorlar iki bölgeden oluşur
 Aminoterminal bölge–
variable region

 Karboksi terminal bölge--- constant region

Domein (ilmik)
 Hafif zincirde iki domein var:
 Variable=VL
 Constant=CL)
 Ağır zincirde ise dört domein var:
 VH,
 CH1, CH2 ve CH3
IgM ve IgE’de CH4 de bulunmaktadır.
Domeinlerin işlevleri
 VH + VL;   Antijenin bağlanması
 CH1;   Komplemanın C4b parçasının bağlanması
 CH2; Komplemanın C1q parçasının bağlanması
 CH3; Monosit ve makrofajların Fc reseptörlerine bağlanma.
 CH2 + CH3;   Stafilok A proteinine bağlanma, nötrofil ve NK hücrelerinin Fc reseptörlerine bağlanma.
Papain enzimi+IgG
 Üç parçaya ayırmakta;

 2 adet   Fab (fragment antigen binding)

 1 adet "Fc" fragment crystallizable
Pepsin enzimini+IgG

 F(ab')2

 Genellikle küçük parçalara ayrılmış Fc kısmı
Hipervariable bölge=idiyotip
 Antikorların Fab kısmındaki antijen bağlayan aşırı değişken kısım
 Antikorlara immunojenik karakter kazandırır.
 Anti-idiyotip antikorlar

IgG
 Normal insan serumunda bulunan Ig'lerin yaklaşık % 70-75'ini oluşturur.
 Birbirlerine   -S- S-   bağları ile bağlanmış iki adet hafif (L) ve iki ağır (H) polipeptit zincirinden oluşur
 Çökme sabitesi 75S,
 Molekül ağırlığı 150.000
 Damar içi dağılımı %45dir.

IgG
 Sekonder bağışık yanıtta fazla miktarda oluşur.
 Antitoksinler IgG sınıfındandır.
 Yarı ömrü 21-23 gündür ( IgG3’de 7 gün)
 Normal serumda 100 ml'de 1000-1200 mg miktardadır.

IgG
 Aglütinasyon, prenspitasyon oluşturur.
 Opsonizasyon etkisi vardır.
 IgG2 alttipi hariç, plesentadan geçmektedir.
 plasentadan geçişi Fc kısmının aracılığı ile olmaktadır. F(ab')2 veya Fab fragmentlerinin plasentadan geçemez

IgG
 (ADCC) de önemli rol oynamakta
 Komplemanı aktive etmektedir. (IgG4 alternatif)
 Virüs nötralizasyonunda etkili. (Inhibition of viral attachment).
 Deride pasif anafilaksi oluşturan tek immunoglobulin

IgG
 Sekonder bağışık yanıtta en çok oluşan antikor
 Antikor feedback" mekanizmasında etkili

IgM
 Serumdaki Ig'lerin %10'unu oluşturur.
 Pentamer şeklinde 5 üniteden oluşur.
 Bu alt üniteler birbirleriyle CH3 ve CH4 ilmikleri ile disülfit bağları oluşturarak bağlanırlar
 IgM’de "J" zinciri de bulunmaktadır.  


IgM
 5-10 antijen molekülü bağlayabilmekte
 Molekül ağırlığı 900.000 dir.
 Sedimantasyon sabitesi 19 S
 Yarı ömrü 5 gündür.
 Büyük bir kısmı (%80) damar içinde bulunur.
IgM
 Çoğunlukla primer immun yanıtta oluşur.
 Normal serumda 100 ml.'de 120 mg miktarındadır.
 Olgun B lenfositlerinin yüzeyinde bulunan IgM'ler antijene özgül reseptör görevi görmektedir.
 Plasentadan geçmez. Fötüste IgM düzeyinin artmış olması konjenital infeksiyon veya perinatal infeksiyonu göstermektedir.

IgM
 Aglütinasyon, hemaglutinasyon, virüs nötralizasyonu ve komplemanı bağlama özelliğindedir
 İsohemoglutininler IgM yapıdadır.
 Gram (-) bakteri stimulasyonlarına karşı en sık oluşan antikordur.
 Heterofil antikorlar, rheumatoid faktör, soğuk aglutininler IgM yapısındadır.
 Sekretuar formu da tanımlanmıştır.


IgA
 Serum ve salgısal tipleri var
 Serumdaki immungolobulinlerin %15-20'sini oluşturmakta
 Serumdaki IgA'ların % 80'i monomer
 Çökme sabitesi 7 S,
 Serumda 100 ml'de 200 mg kadardır.
 Molekül ağırlığı 160.000'dir.
 Damar içinde % 42 oranında bulunur.
 Yarı ömrü 6 gündür.

Salgısal IgA
 Genellikle dimer şeklindedir
 Molekül ağırlığı 400.000 dir.
 Sistemik hümoral bağısıklıkta fazla etkili değildir. Mukozal immunitede önemli rol oynar.

IgA
 Klasik yoldan komplemanı aktive etmez
 Alternatif yoldan kompleman aktivayonu yapabilmektedir.
 IgA bakteriyel lizize yol açmaz.
 Lizozim enzimi varlığında gram (-) organizmlere karşı bakterisidal aktiviteye sahip
 Sekretuar IgA antiviral etkisi olan bir antikordur
 Aglütinasyon etkisi bulunmaktadır.

IgD
 Serumda eser miktarda bulunur (3-5 mg/100 ml).
 Total plazma inmunoglobulinlerinin   % 1'inden daha azını oluşturur.
 Dolaşımdaki B lenfositlerinin yüzeyinde bulunur
 Ayrıca kordon kanında ve lenfatik lösemi hücrelerinde bulunduğu belirtilmektedir.

IgD
 Antikor etkinliğinin olduğu ispatlanamamıştır
 Yarılanma ömrü 2-8 gündür.
 Monomer şeklindedir
 Isı ve aside duyarlıdır.
 Alternatif yoldan komplemanı aktive edebilmektedir.
 Serumda bazı antijenlere (penisilin, insülin, nükleer antijen, trioid antijeni) karşı IgD tipi antikorlar gösterilmiştir.
IgE
 Serumda çok az miktarda bulunmaktadır. (0,01 - 0.03 mg/100 ml).
 Yarı ömrü iki gündür.
 Allerjik olaylarda rol alır.
 Tükrük ve nazal sekresyonlarda bulunur.
 Helmintiyazlarda serumdaki konsantrasyonu artmaktadır.
IgE
 Isıya duyarlı antikordur.
 In vitro serolojik reaksiyonlara yol açmaz
 Plasentadan geçmediği için fetusta duyarlılık oluşumuna neden olmaz.
 Alternatif yoldan kompleman aktivasyonuna katılır.


Fonksiyonlarına göre antikorlar
 Antitoksin (IgG türünden
 Aglütinin
 Presipitin
 Amboseptör
 Opsonin ve bakteriyosin
 Nötralizan veya koruyucu antikorlar
monoklonal antikorlar
 Tek bir antijenik determinanta karşı uyarılmış tek tip hücrelerin çoğalması ile oluşan plazma hücrelerinin ürettiği tek tip antikorlardır.
Monoklonal antikorlar
 Kullanıldığı alanlar:
 1- Hücrelerin tiplendirilmesi. Örn: Lenfosit tipleri
 2- Tümörlerin tanı ve tedavisinde
 3- Serolojik tanıda
 4-Hücre yüzey molekülleri ve salgılanan moleküllerin fonksiyonel izi


Antikorların sentez kuramları
 Ehrlich'in "Yan Zincirler
 Haurowitz'in Kalıp Teorisi
 Burnet'in Klon Seçimi Teorisi
antikor farklılığının genetik seviyede açıklanması
 1. Germ Line Kuramı
 2. Somatik Mutasyon Kuramı
 3.Somatik Rekombinasyon

 Memeliler her üç mekanizmayı da kullanırlar.

Antikorların oluşturulması ile ilgili bugün bilinenler şunlardır;
 1- Bağışık yanıt olayları Ir genleri tarafından düzenlenir.
 2- Antikor yapıcı temel hücreler B lenfositlerdir.
 3- Bir kısım antijenler doğrudan doğruya B lenfositlerini uyarabilir.
 Antijenlerin çoğunluğu ise B lenfositlerini Th lenfositlerin yardımı ile uyarabilirler.
 4- B lenfositlerin antijeni tanımaları BcR ile olur.

Antikorlar....
 5-Her antijen determinantı yada benzer nitelikteki antijen determinant gruplarını tanıma ve yanıt verme yeteneğinde belirli lenfosit grupları (klonları) vardır.
 6- Antijen ile uyarılan B lenfositleri plazma ve bellek B hücrelerini oluştururlar.
 7- Aynı antijenle tekrar karşılamada antijenler kendileri için programlanmış spesifik lenfosit klonları ile ilişki kurar

Antikorlar....
 8- Plazma hücrelerinde oluşturulacak H ve L zincirlerindeki değişken (V) kısımların oluşmasını yöneten birden çok sayıda ve değişmez (C) kısımların oluşmasını yöneten bir ya da birçok gen vardır.
 Antijenin genler üzerindeki mutasyon etkisi ile çok çeşit antikor oluşturabilme dağarcığı genişler.

Antikorlar....
 9- Antikor molekülündeki hafif veya ağır zincirlerinin ayrı ayrı ve amino terminal uçlarından başlayıp sentezlendikleri, sonra disülfid bağları ile bağlanarak ve bu arada gerekli glikoz molekülleri eklendikten sonra hücre dışına salındığı   bilinmektedir.

Antikorlar....
 10- Bir lenfosit başlangıçta IgM niteliğinde antikorları oluşturur, sonra gen düzenlenmesi ile IgG oluşturmaya başlar.
 11- Ts lenfositleri frenleyerek, Th lenfositleri yardım ederek antikor yapımını denetim altında tutarlar.